Oruc və Xərçəng: Molekulyar Mexanizmlər və Klinik Tətbiq

by Dr Alex Jimenez | Oruc

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino və Valter D. Longo

Abstrakt | Xərçəng hüceyrələrinin qida məhrumluğuna olan həssaslığı və onların müəyyən metabolitlərə bağlılığı xərçəngin əlamətidir. Oruc və ya oruc tutan pəhrizlər (FMD) böyümə amillərində və metabolit səviyyələrində geniş dəyişikliklərə səbəb olur, xərçəng hüceyrələrinin uyğunlaşma və yaşama qabiliyyətini azalda biləcək mühit yaradır və bununla da xərçəng müalicəsinin təsirini yaxşılaşdırır. Bundan əlavə, oruc və ya FMD normal, lakin xərçəng hüceyrələrində kimyəvi terapiyaya qarşı müqaviməti artırır və normal toxumalarda bərpası təşviq edir ki, bu da müalicələrin zərərli və potensial həyati təhlükəsi yarada bilər. Oruc xəstələr tərəfindən çətin qəbul edilir, həm heyvan həm də klinik tədqiqatlar göstərir ki, aşağı kalorili FMD-lərin dövrləri mümkün və ümumi təhlükəsizdir. Orucun və ya FMD-nin müalicəyə başlayan mənfi hadisələrə və effektivlik nəticələrinə təsirini qiymətləndirən bir neçə klinik sınaq davam edir. FMD-lərin kemoterapi, immunoterapiya və ya digər müalicə ilə birləşməsi müalicənin effektivliyini artırmaq, müqavimət əldə etməsinin qarşısını almaq və yan təsirləri azaltmaq üçün potensial perspektivli bir strategiya olduğunu təklif edirik.

Pəhriz və həyat tərzi ilə əlaqəli amillər xərçəng inkişaf riskinin əsas amilidir, bəzi xərçəng növləri digərlərindən daha çox qidalanma vərdişlərindən asılıdır1�9. Bu anlayışa uyğun olaraq, obezlik, 14% -dən 20% -ə qədər ABŞ-da xərçənglə əlaqəli bütün ölüm hallarının paylandığı təxmin edilir. Dövlətlər7, inkişaf riskini azaltmaq üçün bəslənmə və fiziki fəaliyyətə dair təlimatlara rəhbərlik edir xərçəng6. Bundan əlavə, normal toxumaların deyil, xərçəng hüceyrələrinin böyümə əleyhinə siqnallara (onkogen mutasiyalar səbəbi ilə) 10 itaət etməməyə meylliliyi və orucluq şərtlərinə uyğun şəkildə uyğunlaşa bilməmələri nəzərə alınmaqla, 11,12, bu ehtimala maraq artmaqdadır. müəyyən kalorili məhdud pəhrizlər də xərçəngdən qorunmanın və bəlkə də xərçəng əleyhinə maddələrin effektivliyini və dözümlülüyünü artırmaq üçün bir vasitə olaraq xərçəng müalicəsinin ayrılmaz bir hissəsi ola bilər.

Son on ildə görünməmiş dəyişikliklərin və xərçəng müalicəsində əlamətdar irəliləyişlərin şahidi olsaq da, daha təsirli və bəlkə də müalicəvi yanaşmalar üçün şişlər həm də, həm də vacib olduğu kimi, xərçəng müalicəsinin yan təsirlərini azaltma strategiyaları üçün 15,16. Müalicə ilə ortaya çıxan mənfi hadisələr (TEAE), tibbi onkologiyada əsas maneələrdən biridir15,16. Əslində, xərçəng xəstələrinin çoxu xəstəxanaya və təcavüzkar müalicəyə ehtiyac duyan xərçəng müalicəsinin kəskin və ya uzun müddət yan təsirlərini yaşayır (məsələn, antibiotiklər, hematopoetik böyümə faktorları və qan köçürmə) və onların həyat keyfiyyətinə təsir göstərir (məsələn, kimyaterapiya periferik nöropati) 16. Beləliklə, təsirli toksikliyi azaltma strategiyaları əsas tibbi, sosial və iqtisadi təsirlərə zəmanət verilir və gözləniləndir 15,16.

Oruc, sağlam hüceyrələri bu terapevtiklərə 11,12,17 müxtəlif növ xərçəng hüceyrələrini həssaslaşdırarkən antikanser dərmanlardan alınan zəhərli təhqirlərdən qoruyan yavaş bir bölgü və yüksək qorunan bir rejimə girməyə məcbur edir. Bu kəşf, bir pəhriz müdaxiləsinin xərçəng terapiyasının fərqli və eyni dərəcədə vacib aspektlərini həll etməyə kömək edə biləcəyini nəzərdə tutur.

Bu rəy məqaləsində TEAE'ləri kəsmək üçün deyil, xərçəngin qarşısını almaq və müalicə etmək üçün oruc və ya oruc tutan təqlid pəhrizlərindən (FMD) istifadə üçün bioloji əsasları müzakirə edirik. Bu eksperimental yanaşmanın xassələrini və oruc və ya FMD-lərin xərçəng xəstələrinə tətbiq olunduğu yayımlanan və davam edən klinik tədqiqatları da təsvir edirik.

Sistemli və Hücresel Oruc Cavab

Oruc, əsasən yağ toxumasından və qismən əzələdən çıxarılan karbon mənbələrini istifadə edərək enerji və metabolitlər yarada bilən bir rejimə keçidlə əlaqəli bir çox metabolik yolların fəaliyyətində dəyişikliklərə səbəb olur. Dövr edən hormonların və metabolitlərin səviyyəsindəki dəyişiklik hüceyrə bölünməsinin azalmasına çevrilir və metabolik fəaliyyət normal hüceyrələrdən ibarətdir və nəticədə onları kimyaterapevtik təhqirlərdən qoruyur 11,12. Xərçəng hüceyrələri, bu aclıq şərtləri ilə ifadə edilən böyümə əleyhinə əmrlərə tabe olmamaqla normal hüceyrələrin əks reaksiyasına sahib ola bilər və buna görə kemoterapi və digər xərçəng müalicələrinə həssas ola bilərlər.

Oruca sistemli cavab

Orucun cavabı qlükoza, insulin, qlükaqon, böyümə hormonu (GH), IGF1, qlükokortikoidlərin dövran səviyyəsi ilə qismən tənzimlənir. və adrenalin. Tipik olaraq 6 24 saat davam edən ilkin post-absorbsiya mərhələsində insulin səviyyəsi azalmağa başlayır və qlükaqon səviyyələri yüksəlir, qaraciyər glikogen anbarlarının (təxminən 24 saatdan sonra tükənən) parçalanmasını və nəticədə qlükozanın enerji üçün sərbəst buraxılmasını təşviq edir.

Qlükaqon və az miqdarda insulin də trigliseridlərin (əsasən yağ toxumasında saxlanılan) qliserol və sərbəst yağ turşularına parçalanmasını stimullaşdırır. Oruc zamanı əksər toxumalar yağ turşularını enerji üçün istifadə edərkən beyin qlükoza və hepatositlərin istehsal etdiyi keton cisimlərinə güvənir (keton cisimləri yağ turşusundan yaranan asetil-KoA-dan oksidləşmə və ya ketogen amin turşularından istehsal edilə bilər). Açlığın ketogenik mərhələsində keton cisimləri, ümumiyyətlə, orucun başlanğıcından 2 3 gün sonra başlayan, millimolar aralıqdakı konsentrasiyalara çatır. Yağ mənşəli qliserol və amin turşuları ilə birlikdə keton cisimləri, əsasən beyin tərəfindən istifadə edilən, təxminən 4mM (dl başına 70mg) konsentrasiyasında qlükoza səviyyələrini qoruyan qlükoneogenezi artırır.

Glukokortikoidlər və adrenalin də metabolik uyğunlaşmanı istiqamətləndirir fasting, qan şəkərinin səviyyəsini qorumağa və lipoliz20,21-ı stimullaşdırmağa kömək edir. Qeyd edək ki, oruc ən azı müvəqqəti olaraq GH səviyyəsini artıra bilər (qlükoneogenez və lipoliz artırmaq və periferik qlükoza qəbulunu azaltmaq üçün), oruc IGF1 səviyyəsini azaldır. Bundan əlavə, oruc şəraitində IGF1 bioloji fəallığı, IGF1 dövranını bağlayan və müvafiq hüceyrə səthi reseptor1 ilə əlaqəsini maneə törədən 1 (IGFBP22) zülalını bağlayan insulinə bənzər böyümə faktoru səviyyəsinin artması ilə qismən məhdudlaşdırılır.

Nəhayət, oruc, yağ turşusunun parçalanmasını artıran adiponektinin səviyyəsini artırarkən, adipositlər tərəfindən hazırlanan bir hormon, dövriyyətsiz leptinin səviyyəsini azaldır. Beləliklə, məməlilərin oruc tutma sistematik reaksiyasının əlamətləri aşağı səviyyədə qlükoza və insulin, yüksək səviyyədə qlükaqon və keton cisimləri, IGF23,24 və leptinin aşağı səviyyədə olması və adiponektinin yüksək olmasıdır.

Oruca Hüceyrə Cavabı

Sağlam hüceyrələrin oruca cavabı təkamül yolu ilə qorunur və hüceyrə qorumasını təmin edir və ən azı model orqanizmlərdə ömrünü və sağlamlığını 12,22,25 31 artırdı. IGF1 siqnalizasiya kaskad bir açardır siqnalizasiya hüceyrə səviyyəsində orucun təsirlərinə vasitəçilik edən yol. Normal qidalanma zamanı protein istehlakı və amin turşularının artan səviyyəsi IGF1 səviyyələrini artırır və AKT və mTOR aktivliyini stimullaşdırır və bununla da protein sintezini artırır. Əksinə, oruc zamanı IGF1 səviyyələri və aşağı axın siqnalları azalır, məməli FOXO transkripsiyası faktorlarının AKT vasitəçiliyi ilə inhibisyonu azalır və bu transkripsiya faktorlarının genləri transaktivləşdirməsinə imkan verir və bu da haem oksigen 1 (HO1), superoksid dismutaz (kimi fermentlərin aktivləşməsinə gətirib çıxarır) SOD) və katalaz antioksidan aktivliyi və qoruyucu təsirləri ilə. Yüksək qlükoza səviyyəsi protein kinaz A (PKA) stimullaşdırır siqnalizasiya, master enerji sensoru AMP-aktivləşdirilmiş protein kinazını (AMPK) 35-ı mənfi şəkildə tənzimləyən, bu da stresə qarşı müqavimət transkripsiyası amilinin erkən böyümə reaksiya zülalının 1 (EGR1) (Msn2 və / və ya mayada olan Msn4) 26,36-ı ifadə etməsinə mane olur. .

Oruc və nəticədə meydana gələn qlükoza məhdudiyyəti PKA aktivliyini inhibə edir, AMPK aktivliyini artırır və EGR1-i aktivləşdirir və bununla da miokard 22,25,26 da daxil olmaqla hüceyrə qoruyucu təsirlərə nail olur. Nəhayət, oruc və FMD (tərkibləri üçün aşağıya baxın) ayrıca otofagiyanın artması və ya sirtuin aktivliyinin induksiyası kimi xərçəngə qarışmış molekulyar mexanizmlər tərəfindən bərpaedici təsirləri (Qutu 1) inkişaf etdirmək qabiliyyətinə sahibdirlər. .

Xərçəngli FMD-lərdə pəhriz yanaşmaları

Həm preklinik, həm də klinik olaraq onkologiyada daha geniş araşdırılmış oruca əsaslanan pəhriz yanaşmalarına su orucu (su xaricində bütün yeməklərdən və içkilərdən imtina etmək) və FMD 11,12,17,25,26,50 60 (Cədvəl) daxildir. 1). İlkin klinik məlumatlar, sağlam toxumalarda kimyəvi terapiya ilə yaranan DNT zədələnməsinin qarşısını almaq və onkologiyada klinik mənalı təsirlərə nail olmaq üçün ən azı 48 saat sürət tələb oluna biləcəyini göstərir. xəstə kemoterapi zamanı həyat keyfiyyəti52,53,61.

Bununla birlikdə, əksər xəstələr su orucunu rədd edir və ya çətinliklə qarşılaşırlar və bununla əlaqəli genişlənmiş kaloriya və mikroelement çatışmazlığının potensial risklərini doğrultmaq çətindir. FMD-lər tibbi cəhətdən çox az kalorili (yəni gün ərzində 300 ilə 1,100kkal arasında) olan pəhriz rejimləri, yalnız su ilə oruc tutmağın bir çox təsirini yaradan şəkərlər və zülallardır, lakin xəstələrə daha yaxşı uyğunlaşma və qidalanma riskinin azaldılması 22,61,62, 3. Şaxta xəstəliyi zamanı xəstələr adətən məhdudiyyətsiz miqdarda su, kiçik miqdarda standartlaşdırılmış tərəvəz bulyonları, şorbalar, şirələr, qoz-fındıq barları və bitki çayları ilə yanaşı mikroelementlər əlavə edirlər. Ümumiyyətlə sağlam subyektlərdə 5 günlük bir şəfa xəstəliyinin 1 aylıq dövrü ilə aparılan klinik bir araşdırmada pəhriz yaxşı tolere edildi və magistral və ümumi bədən yağını, qan təzyiqini və IGF62 səviyyələrini azaltdı3. Əvvəlki və davam edən onkoloji klinik sınaqlarda, oruc və ya FMD tipik olaraq, məsələn, kimyəvi terapiya rejimləri ilə birlikdə hər 4 1 həftədə bir tətbiq olunur və müddəti 5 ilə 52,53,58,61,63 gün arasındadır68 3 . Vacibdir ki, bu tədqiqatlarda heç bir ciddi mənfi hadisə (mənfi hadisələr üçün ümumi terminoloji kriteriyalarına görə səviyyə G52,53,58,61 və ya yuxarı) bildirilməyibXNUMX.

Ketogenic Diets

Ketojenik diyetlər (KD) normal kalorili, yüksək yağlı və az karbohidrat tərkibli 69,70 pəhriz rejimləridir. Klassik bir KD-də yağın ağırlığı ilə karbohidrat və zülalın ümumi çəkisi arasındakı nisbət 4: 1-dir. Qeyd edək ki, FMD-lər də ketogenikdir, çünki yüksək yağ tərkiblidir və dövran edən keton cisimlərinin səviyyələrində əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlişlər (litrə 0.5 mmol) gətirmək qabiliyyətinə malikdirlər. İnsanlarda bir KD IGF1 və insulin səviyyələrini də azalda bilər (başlanğıc dəyərlərindən% 20-dən çox), baxmayaraq ki, bu təsirlər pəhrizdəki karbohidrat və zülalın səviyyələrindən və növlərindən təsirlənir71. KD-lər qan qlükoza səviyyələrini azalda bilər, lakin normal olaraq normal həddə qalırlar (yəni litrə görə> 4.4mmol) 71.

Xüsusilə, KD-lər effektivliyini məhdudlaşdırmaq üçün təklif olunan PI3K inhibitorlarına cavab olaraq meydana gələn qlükoza və insulində artımın qarşısını almaq üçün təsirli ola bilər72. Ənənəvi olaraq KD-lər odadavamlı epilepsiyanın müalicəsi üçün əsasən uşaqlarda istifadə edilmişdir69. Siçan modellərində KD-lər, xüsusən glioblastomada 70,72 86 antikanser təsiri yaradır. Klinik tədqiqatlar KD-lərin xərçəng xəstələrində tək agent kimi istifadə edildikdə böyük bir terapevtik aktivliyə malik olmadığını göstərir və bu pəhrizlərin potensial faydalarının kemoterapi, radioterapiya, antiangiogen müalicələr, PI3K inhibitorları kimi digər yanaşmalarla birlikdə axtarılması lazım olduğunu göstərir. və FMDs72,73.

KD-lərin periferik sinirlərdə və hipokampusta neyroprotektiv təsirləri olduğu bildirildi87,88. Bununla birlikdə, KD-lərin oruc və ya FMD-lərə bənzər əvvəlcədən təsirlənən təsirlərə sahib olub olmadığı və KD-lərin də canlı məməliləri kimyəvi terapiyanın toksikliyindən qorumaq üçün istifadə edilə biləcəyi müəyyənləşdirilməlidir. Xüsusilə, orucun və ya FMD-nin bərpaedici təsirləri, hüceyrə komponentlərinin parçalanmasını və bir çox hüceyrənin ölməsini və hüceyrələrin və toxumaların keçirildiyi yenidən qidalanma müddətini ehtiva edən aclıq-cavab rejimindən keçid ilə maksimum dərəcədə artır. yenidənqurma 1. KD-lərin aclıq rejiminə girməsini məcbur etmədiyi, hüceyrədaxili komponentlərin və toxumaların böyük bir parçalanmasını təşviq etmədiyi və yenidən qidalanma dövrünü əhatə etmədiyi üçün, çətin ki, AY qidalanma zamanı müşahidə olunan koordinasiyalı yenilənmə növünə səbəb olsun.

Kalori məhdudlaşdırılması

Xroniki kalori məhdudlaşdırması (CR) və spesifik amin turşuları çatışmazlığı olan diyetalar periyodik orucdan çox fərqli olmasına baxmayaraq, qida maddələrində az və ya çox seçici bir məhdudlaşdırma ilə oruc və FMD-lərlə bölüşürlər və xərçəng əleyhinə təsir göstərirlər81,89-112. CR tipik olaraq, standart bir kalori qəbulundan enerji alımında xroniki bir 20 30% azalma ehtiva edir ki, bu da bir fərdi normal çəkini qoruya bilər113,114. Primatlar108,109,114 daxil olmaqla model orqanizmlərdə ürək-damar risk faktorlarını və xərçəng insidansını azaltmaqda çox təsirli olur.

Bununla birlikdə, CR, fiziki görünüşündəki dəyişikliklər, soyuqda həssaslığın artması, gücün azalması, menstruasiya pozğunluqları, sonsuzluq, libido itkisi, osteoporoz, yaraların daha yavaş iyileşmesi, qida tutqunluğu, əsəbilik və depressiya kimi yan təsirlərə səbəb ola bilər. Xərçəngli xəstələrdə, qidalanma səviyyəsini artıra biləcəyi və qaçılmaz olaraq yağsız bədən kütləsinin həddindən artıq itkisinə səbəb olacağına dair ciddi narahatlıqlar var. CR normal normada qalmasına baxmayaraq, oruc qanındakı qlükoza səviyyəsini azaldır18,113. İnsanlarda xroniki CR, orta dərəcədə bir protein məhdudlaşdırması tətbiq edilmədiyi təqdirdə IGF116 səviyyələrini təsir etmir114.

Tədqiqatlar göstərir ki, Paneth hüceyrələrindəki mTORC1 siqnalını azaltmaqla CR onların kök hüceyrə funksiyasını artırır və ehtiyat bağırsaq kök hüceyrələrini DNA zərər118,119-dən qoruyur, lakin digər orqanlarda pro-regenerativ təsirlərin də CR tərəfindən alındığı bilinmir. Beləliklə, mövcud məlumatlar oruc və yoluxucu xəstəliklərin bir KD və ya CR tərəfindən yayımlanandan fərqli və ehtimal ki daha güclü olan bir metabolik, bərpaedici və qoruyucu bir profil yaratdığını göstərir.

Terapiyadakı Oruc və FMD: Hormon və metabolit səviyyələrinə təsiri

Adətən oruc tutma zamanı müşahidə olunan dövriyyətsiz hormonların və metabolitlərin səviyyəsindəki bir çox dəyişiklik antitumour təsirini göstərə bilər (yəni azaldılmış qlükoza, IGF1, insulin və leptin və adiponektinin səviyyəsinin artması) 23,120,121 və / və ya sağlam toxumaların yan təsirlərdən qorunmasını təmin etmək (yəni IGF1 və qlükoza səviyyəsinin azaldılması). Keton cisimlər histon deasetilazalarını (HDAC) inhibə edə bildiyindən, keton cəsədlərinin oruc tutan artımı yavaş şiş böyüməsinə kömək edə bilər və epigenetik mexanizmlər vasitəsi ilə fərqlənməyə kömək edir122.

Bununla birlikdə, keton gövdəsi asetoasetatın mutasiya olunmuş BRAF123 olan melanomalar kimi bəzi şişlərin böyüməsini azaltmaq əvəzinə sürətləndirdiyi göstərilmişdir. Oruc və FMD-lərin xərçəngə qarşı faydalı təsirində rola dair ən güclü dəlillərin olduğu dəyişikliklər IGF1 və qlükoza səviyyələrindəki azalmalardır. Molekulyar səviyyədə, oruc və ya bir FMD, IGF1R AKT mTOR S6K və cAMP PKA siqnalları daxil olmaqla hüceyrədaxili siqnal kaskadlarını azaldır, otofagiyanı artırır, normal hüceyrələrin stresə davam etməsinə kömək edir və xərçəng əleyhinə toxunulmazlığı artırır 25,29,56,124

Diferensial stres müqaviməti: Kimyaterapiya dözümlülüyünün artırılması

Ras və Sch9 (məməlinin S6K-nın funksional ortoloqu) kimi bəzi maya onkogen ortoloqlar model orqanizmlərdə stres müqavimətini azaltmağa qadirdir27,28. Bundan əlavə, IGF1R, RAS, PI3KCA və ya AKT-i aktivləşdirən və ya PTEN-i təsirsiz hala gətirən mutasiyalar insan xərçənginin əksəriyyətində mövcuddur 10. Birlikdə, bu, açarlığın, hüceyrə streslərinə, o cümlədən kemoterapötiklərə qarşı müqavimət göstərə bilməsi baxımından normal hüceyrələrə qarşı xərçəngin əks təsir göstərəcəyinə dair fərziyyəyə səbəb oldu. Başqa sözlə, aclıq gətirib çıxara bilər bir diferensial normal və xərçəng hüceyrələri arasında stres müqaviməti (DSR).

DSR fərziyyəsinə görə, normal hüceyrələr hüceyrələri özünə qulluq rejiminə keçməyə məcbur edən və kimyəvi terapiya, radioterapiya və digər toksik maddələrin yaratdığı zərərlərdən qoruyan yayılma ilə əlaqəli və ribosom biogenezini və / və ya birləşmə genlərini aşağı tənzimləyərək aclığa cavab verir. Əksinə, xərçəng hüceyrələrində, bu özünə qulluq rejimi, stress reaksiya yollarının qurucu inhibisyonuna səbəb olan onkogen dəyişikliklər vasitəsilə qarşısını alır12 (Şəkil 1). DSR modeli, qısamüddətli aclıq və ya proto-onkogenin silinməsi ilə uyğundur homologues (yəni Sch9 ya da Sch9 və ya Ras2) Saccharomyces cerevisiae'nin oksidləşdirici stresdən və ya kemoterapi dərmanlarından qoruyucu aktiv onkogeni ifadə edən maya hüceyrələri ilə müqayisədə 100 qat artırdı. həmkarı Ras2val19.

Bənzər nəticələr məməlilərin hüceyrələrində əldə edildi: aşağı qlükoza mühitinə məruz qalma, hidrogen peroksid və ya sikloposfamiddən (proksidant bir kemoterapevtik) toksikliyə qarşı qorunan birincil siçan glia hüceyrələrini qorudu, lakin siçan, siçovul və insan glioma və neyroblastoma xərçəng hüceyrə xətlərini qorumadı. Bu müşahidələrə uyğun olaraq, bir 2 gündür oruc tutmağı, oruc tutmayan siçanlar ilə müqayisədə yüksək dozalı etoposid ilə müalicə olunan siçanların sağ qalmasını artırdı və neyroblastomanın sağ qalmasını artırdı alloqrafiya oruc tutmayan şiş daşıyan siçanlarla müqayisədə siçanlar12.

Sonrakı tədqiqatlar, orucluğa cavab olaraq azalmış IGF1 siqnalının, glioma və neyroblastoma hüceyrələrini deyil, siklofosfamiddən və pro-oksidləşdirici birləşmələrdən qoruduğunu və siçan embrion fibroblastlarını doxorubicin29-dan qoruduğunu aşkar etdi. Qaraciyər IGF1 çatışmazlığı (LID) siçanları, dövriyyədə olan IGF1 səviyyələrində% 70-80 azalma (siçanlarda 1 saatlıq orucla əldə edilən səviyyələrə bənzər) 72 nisbətində şərtli bir qaraciyər Igf29,125 geni silinməsi olan transgenik heyvanlara qarşı qorunurdu. doxorubicin də daxil olmaqla sınaqdan keçirilmiş dörd kimyəvi terapiyadan üçü.

Histoloji tədqiqatlar yalnız doxorubicin ilə müalicə olunan nəzarət siçanlarında dokorubisin səbəb olduğu ürək miyopatiyasının əlamətlərini göstərdi, lakin LID siçanlarında yox idi. Doksorubisinlə müalicə olunan melanoma daşıyan heyvanlarla aparılan təcrübələrdə, nəzarət və LID siçanları arasında xəstəliyin irəliləməsi baxımından heç bir fərq müşahidə edilməmişdir ki, bu da xərçəng hüceyrələrinin azalmış IGF1 səviyyələri ilə kimyəvi terapiyadan qorunmadığını göstərir. Yenə də şiş əmələ gətirən LID siçanları, doksorubisin toksikliyinə qarşı durma qabiliyyəti sayəsində nəzarət heyvanları ilə müqayisədə əlamətdar bir sağ qalma üstünlüyü nümayiş etdirdi29. Beləliklə, ümumiyyətlə, bu nəticələr, IGF1 aşağı tənzimlənməsinin orucun kimyəvi terapiyaya dözümlülüyü artırdığı əsas bir mexanizm olduğunu təsdiqlədi.

Həm deksametazon, həm də mTOR inhibitorları, anti-emetik kimi effektivliyinə görə və xərçəng müalicəsində geniş istifadə olunur anti-allergiya (yəni kortikosteroidlər) və ya onlar üçün antitumour xüsusiyyətləri (yəni kortikosteroidlər və mTOR inhibitorları). Bununla birlikdə, onların əsas və tez-tez doza məhdudlaşdıran yan təsirlərindən biridir hiperglisemiya. QlükozanınAMAMP PKA artması anlayışı ilə uyğundur siqnalizasiya kemxeoterapevtik dərmanların toksikliyinə qarşı müqavimətini azaldır12,26,126, hər ikisi deksametazon və rapamisin siçan kardiyomiyositləri və siçan26-da doksorubisinin toksikliyini artırır. Maraqlıdır ki, dövriyyətsiz qlükoza səviyyəsini ya oruc, ya da insulin inyeksiya yolu ilə azaltmaqla bu zəhərliliyi geri qaytarmaq mümkün oldu 26.

Bu müdaxilələr AMPK aktivliyini artırır və bununla da EGR1-i aktivləşdirərkən PKA aktivliyini azaldır, bu da cAMP PKA siqnalının EGR1 vasitəsilə orucla əlaqəli DSR-yə vasitəçilik etdiyini göstərir (istinad 26). EGR1 eyni zamanda ürək toxumasında atrial natriuretik peptid (ANP) və B tipli natriuretik peptid (BNP) kimi kardioprotektiv peptidlərin ekspresyonunu təşviq edir və bu da doksorubisinə qarşı müqavimət göstərməyə kömək edir. Bundan əlavə, oruc tutma və / və ya FMD, disfunksional mitokondriyanın aradan qaldırılması və zəhərli aqreqatların çıxarılması yolu ilə reaktiv oksigen növlərinin (ROS) istehsalını azaltmaqla hüceyrə sağlamlığını inkişaf etdirə bilən otofagiyanı gücləndirməklə siçanları doxorubicin ilə əlaqəli kardiyomiyopatiyadan qoruya bilər.

Hüceyrələrdəki kimyəvi toksikliyin azaldılması və kimyəvi terapiya ilə müalicə olunan siçanların sağ qalma səviyyəsinin artırılmasına əlavə olaraq, oruc dövrləri sümük iliyinin bərpasını əmələ gətirir və PKA ilə əlaqəli və IGF1 ilə əlaqəli şəkildə siklofosfamidin yaratdığı immunosupressiyanın qarşısını alır25. Beləliklə, cəlbedici preklinik nəticələr aclıq və FMD-lərin kimyəvi terapiyaya dözümlülüyü artırmaq və böyük yan təsirlərdən qaçmaq potensialını göstərir. İlkin klinik məlumatlar bu potensiala daha çox dəstək verdiyindən, bu klinik öncəki tədqiqatlar, TEAE ilə təsadüfi klinik tədqiqatlarda FMD-ləri birincil son nöqtə olaraq qiymətləndirmək üçün güclü bir əsas yaradır.

Diferensial stres həssaslığı: Xərçəng hüceyrələrinin ölümünü artırmaq

Tək istifadə olunarsa, oruc və FMD daxil olmaqla əksər pəhriz müdaxilələri xərçəng inkişafına qarşı məhdud təsir göstərir. Diferensial stres həssaslığı (DSS) fərziyyəsinə görə, orucun və ya FMD-lərin ikinci müalicə ilə birləşməsi daha perspektivlidir11,12. Bu fərziyyə, xərçəng hüceyrələrinin məhdud oksigen və qida konsentrasiyasına uyğunlaşa biləcəyi halda, xərçəng hüceyrələrinin bir çox növünün oruc və kemoterapi qarışığı ilə yaranan qida çatışmazlığı və zəhərli mühitdə yaşamağa imkan verən dəyişiklikləri həyata keçirə bilməyəcəyini proqnozlaşdırır. , misal üçün. Döş xərçəngi, melanoma ilə bağlı erkən təcrübələr və glioma hüceyrələri oruc11,12-a cavab olaraq yayılma ilə əlaqəli genlərin və ya ribosoma biogenezi və toplama genlərinin ifadəsində paradoksal bir artım tapdı. Bu cür dəyişikliklər gözlənilməz AKT və S6K aktivləşdirilməsi, ROS və DNT ziyanının yaranmasına meylli və həssaslıq DNT-yə zərər verən dərmanlara (DSS vasitəsilə) 11.

Xərçəng hüceyrələrinin dəyişdirilmiş şərtlərə belə uyğunsuz reaksiyasını IGF1 və orucun və ya FMD-lərin səbəb olduğu qlükoza səviyyəsinin azalmasını əsas səbəb kimi qəbul edirik. antitumour bu pəhriz müdaxilələrinin xüsusiyyətləri və xərçəng əleyhinə müalicələrin normal və bədxassəli hüceyrələrə təsirlərini ayırmaq üçün potensial faydalılığı (Şəkil 11,12). DSS fərziyyəsinə uyğun olaraq, bir çox növün böyüməsini yavaşlatmaq üçün periyodik oruc və ya FMD dövrləri kifayətdir. şiş siçanda qatı şiş hüceyrə xətlərindən tutmuş lenfoid lösemi hüceyrələrinə qədər olan hüceyrələr və ən əsası xərçəng hüceyrələrini kimyəvi terapiya, radioterapiya və tirozin kinaz inhibitorlarına (TKİ) qədər həssaslaşdırmaq üçün 11,17,22,25,50,54 57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Qlükoza mövcudluğunu azaltmaq və yağ turşusunu artırmaqla? -Oksidləşmə, oruc tutma və ya FMD-lər, eyni zamanda ən qida baxımından zəif mühitdə xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini davam etdirmək üçün lazım olan aerob qlikolizdən (Warburg təsiri) xərçəng hüceyrələrində mitokondriyal oksidləşdirici fosforilasiyaya keçidi təşviq edə bilər. (Şəkil 50). Bu keçid mitokondriyal tənəffüs aktivliyinin artması nəticəsində artan ROS istehsalına gətirib çıxarır və eyni zamanda qlikoliz və pentoz fosfat yolundan glutation sintezinin azalması sayəsində hüceyrə oksidləşmə-redoks potensialının azalmasına səbəb ola bilər. ROS böyütmə və azalmış antioksidan qorumanın birləşmiş təsiri xərçəng hüceyrələrində oksidləşdirici stresi artırır və kimyəvi terapiyanın aktivliyini artırır. Xüsusi olaraq, yüksək laktat istehsalı ilə nümayiş etdirilən yüksək bir qlikolitik aktivliyin bir neçə növ xərçəngdə aqressivliyi və metastatik meylini proqnozlaşdırdığı üçün 2, oruc və ya şimal xəstəliyinin Warburq əleyhinə təsirləri aqressiv və metastatik xərçənglərə qarşı xüsusilə təsirli ola bilər.

Maddələr mübadiləsindəki bir dəyişiklikdən əlavə, oruc və ya FMD xəstəlikləri, mədəaltı vəzi xərçəng hüceyrələrində DSS-i inkişaf etdirə biləcək digər dəyişikliklərə səbəb olur. Oruc, ifadə səviyyələrini artırır tarazlaşdırıcı nukleosid daşıyıcısı 1 (ENT1), plazma membranı üzərindəki gemsitabinin daşıyıcısı, bu dərmanın aktivliyinin yaxşılaşmasına səbəb olur128. Döş xərçəngi hüceyrələrində oruc SVO2 vasitəçiliyi və / və ya SUMO3 vasitəçiliyi ilə REV1 modifikasiyasına, bir DNA polimerazına və bir p53 bağlayıcı proteinə səbəb olur127. Bu dəyişiklik REV1-in p53-nü inhibə etmə qabiliyyətini azaldır və pro-apoptotik genlərin p53-vasitəçiliyi ilə transkripsiyasının artmasına və nəticədə xərçəng hüceyrələrinin məhvinə səbəb olur (şəkil 2). Oruc eyni zamanda MAPK siqnal inhibisyonunu gücləndirərək və bununla da E2F transkripsiyası faktoruna bağlı gen ekspresyonunu maneə törətməklə həm də qlükoza tutulmasını azaltmaqla17,54 xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və / və ya ölümü dayandırmaq qabiliyyətini artırır.

Nəhayət, oruc leptin reseptorunu və onun aşağı hissəsini tənzimləyə bilər siqnalizasiya protein PR / SET domen 1 (PRDM1) vasitəsilə və bununla B hüceyrəsinin və T hüceyrəsinin kəskin lenfoblastik başlanğıcını inhibə edir və tərəqqisini geri qaytarır. lösemi (BÜTÜN), lakin kəskin miyeloid deyil lösemi (AML) 55. Maraqlıdır ki, müstəqil bir tədqiqat B hüceyrə prekursorlarının transkripsiya faktorları PAX5 və IKZF1 tərəfindən tətbiq olunan qlükoza və enerji qaynaqlarında xroniki bir məhdudiyyət vəziyyəti nümayiş etdirdi (istinad 130). B hüceyrəsinə qədər olan ALL hadisələrinin% 80-dən çoxunda mövcud olan bu iki zülalı kodlayan genlərdəki mutasiyaların qlükoza qəbulunu və ATP səviyyələrini artırdığı göstərilmişdir. Bununla birlikdə, PAX5 və IKZF1-in preB-ALL hüceyrələrində yenidən qurulması enerji böhranına və hüceyrələrin azalmasına səbəb oldu. Əvvəlki tədqiqatla birlikdə bu iş ALL-ın orucun qida və enerji məhdudiyyətinə həssas ola biləcəyini, ehtimal ki, oruc və ya FMD-nin effektivliyini yoxlamaq üçün yaxşı bir klinik namizədi təmsil edə biləcəyini göstərir.

Xüsusilə AML29 da daxil olmaqla bir çox xərçəng hüceyrəsi növünün oruc və ya FMD-lərin tətbiq etdiyi metabolik dəyişiklikləri atlayaraq müqavimət əldə edə biləcəyi ehtimal olunur, bu da bir çox xərçəngi xarakterizə edən metabolik heterojenliklə daha da artmaqdadır129. Beləliklə, yaxın gələcək üçün böyük bir hədəf bu pəhriz rejimlərinə ən çox həssas olan xərçəng növlərini biomarkerlər vasitəsi ilə müəyyənləşdirmək olacaqdır. Digər tərəfdən, standart müalicə üsulları ilə birləşdirildikdə, oruc və ya FMD-lər nadir hallarda xərçəng siçan modellərində müqavimət qazanması ilə nəticələndi və kimya terapiyası ilə birlikdə oruca qarşı müqavimət də in vitro tədqiqatlarda nadir görülür və müalicələrin müəyyənləşdirilməsinin vacibliyini vurğulayır. FMD-lərlə birləşdirildikdə, normal hüceyrələrə və toxumalara minimal toksikliyi olan xərçəng hüceyrələrinə qarşı güclü toksik təsirlərə səbəb olur11,17,50,55 57,59,124.

Oruc və ya FMD ilə Antitumour Toxunulmazlığın Artırılması

Son məlumatlar, oruc və ya FMD-lərin özləri tərəfindən və daha çox kimyəvi terapiya ilə birlikdə lenfoid irəliləyənlərin genişlənməsinə təkan verdiyini və təbliğ etdiyini göstərir. şiş müxtəlif mexanizmlər vasitəsi ilə immunitet hücumu25,56,60,124. Bir FMD, in vivo xərçəng hüceyrələrində oksidləşdirici ziyan və apoptozdan qorunma təmin edən bir protein olan HO1-in ekspresyonunu azaldır, lakin normal hüceyrələrdə tənzimlənmiş HO1 ifadəsini azaldır124,131. Xərçəng hüceyrələrində HO1 aşağı tənzimlənməsi, tənzimləyici T hüceyrələrinin aşağı tənzimlənməsi ilə asanlaşdırıla bilən CD8 + şişə infiltrasiya edən lenfositə bağlı sitotoksikliyi artıraraq FMD-nin səbəb olduğu kemosensitizasiyaya vasitəçilik edir (şəkil 124). Oruc və ya FMD-lərin və CR mikimetrinin xərçəng əleyhinə immunosurvelansiyanı yaxşılaşdırma qabiliyyətini təsdiqləyən başqa bir araşdırma, oruc və ya FMD-nin xərçəng əleyhinə təsirlərinin otofajiya yetkin, lakin otofagiya çatışmazlığı olan xərçənglərə şamil oluna biləcəyini nəzərdə tutur2. Nəhayət, bir siçan bağırsağı xərçəngi modelində 56 həftəlik alternativ gün oruc tutmaq üçün edilən son bir araşdırma, xərçəng hüceyrələrində otofagiyi aktivləşdirərək, CD2 ekspresyonunu tənzimlədiyini və nəticədə xərçəng hüceyrələri tərəfindən immunosupressiv adenozin istehsalını azaltdığını göstərdi73. Nəticədə, oruc yolu ilə CD60-də aşağı tənzimləmə, makrofaqın M73 immunosupressiv fenotipə keçməsinin qarşısını aldığı göstərilmişdir (şəkil 2). Bu tədqiqatlara əsasən, FMD-lərin immunitet nəzarət nöqtəsi inhibitorları 2, xərçəng peyvəndləri və ya digər dərmanlar əvəzinə və ya bunlarla birlikdə xüsusilə faydalı ola biləcəyini düşünmək cəlbedicidir. antitumour toxunulmazlıq, bəzi şərti kemoterapevtiklər 133.

Siçan modellərində antikanser pəhriz

Ümumiyyətlə, metastatik xərçəng modelləri (Cədvəl 2) daxil olmaqla heyvan xərçəngi modellərindəki oruc və ya FMD-lərin preklinik tədqiqatlarının nəticələri göstərir ki, periyodik oruc və ya FMD-lər pleiotropik antikanser təsirlərə nail olur və qoruyucu və bərpaedici təsir göstərərkən kimyəvi terapiya və TKİ aktivliyini gücləndirir. bir çox orqanda 22,25. Eyni təsiri oruc tutmadan və / və ya FMD olmadan əldə etmək əvvəlcə şəxsiyyətin müəyyənləşdirilməsini, daha sonra çoxsaylı effektiv, bahalı və tez-tez zəhərli dərmanların istifadəsini tələb edəcək və yəqin ki, sağlam hüceyrə qoruması üçün üstünlük verməyəcəkdir. Diqqətəlayiqdir ki, kimyəvi terapiya ilə birləşdirilmiş ən azı iki tədqiqatda, müalicə olunan heyvanların ardıcıl bir hissəsində ya tam şiş reqressiyasına, ya da uzun müddət sağ qalmağı bacaran yeganə müdaxilədir11,59

Xroniki KD-lər də göstərir şiş xüsusilə beyin xərçəngi siçan modellərində monoterapiya olaraq istifadə edildikdə böyüməni gecikdirən təsir 77,78,80 82,84,134. Xroniki bir KD-də saxlanılan siçanlardakı gliomalar, hipoksi marker karbonik anhidraz 9-un və hipoksiyaya səbəb olan faktor 1-in ekspresyonunu azaldıb, nüvə faktoru-? B aktivasiyasını azaldıb və damar marker ekspresyonunu azaldıb (yəni damar endotelial böyümə faktoru reseptoru 2, matris metalloproteinaz 2 və vimentin) 86. İntrakranial siçan modelində glioma, bir KD ilə bəslənən siçanlar artdı şiş reaktiv əsasən CD8 + T hüceyrələrinin vasitəçiliyində olan fitri və adaptiv immun reaksiyalar79. KD-lərin glioma, ağciyər xərçəngi zamanı karboplatin, siklofosfamid və radioterapiya aktivliyini yaxşılaşdırdığı göstərilmişdir. və neyroblastoma siçan modelləri 73 75,135. Bundan əlavə, son bir araşdırma göstərir ki, bir KD, PI3K inhibitorları ilə birlikdə çox faydalı ola bilər72. İnsülini bloklayaraq siqnalizasiya, bu agentlər qaraciyərdə glikogenin parçalanmasını təşviq edir və skelet əzələsində qlükoza tutmasının qarşısını alır ki, bu da keçici vəziyyətə gətirir. hiperglisemiya və mədəaltı vəzdən kompensasiyaedici insulin salınmasına ( insulin geribildirimi kimi tanınan bir fenomen). Öz növbəsində, bu qaldırmaq xüsusilə insulin müqaviməti olan xəstələrdə uzana bilən insulin səviyyələrində, PI3K mTOR'u yenidən aktivləşdirir siqnalizasiya in şişlər, bununla da PI3K inhibitorlarının faydasını güclü şəkildə məhdudlaşdırır. Bir KD, bu dərmanlara cavab olaraq insulin rəyinin qarşısını almaqda və siçanda antikanser fəaliyyətini yaxşılaşdırmaqda çox təsirli olduğu göstərildi. Nəhayət, bir qarın şişinə səbəb olan kaxeksiya modelində (MAC16 şişləri) edilən bir araşdırmaya görə, KD xərçəngi 85 olan xəstələrdə yağ və yağ olmayan bədən kütləsinin itirilməsinin qarşısını almağa kömək edə bilər.

CR genetik siçan xərçəngi modellərində, spontan şiş meydana gəlməsi olan siçan modellərində və kanserogen səbəb olan xərçəng siçan modellərində, eləcə də meymunlarda azalmış tumerogenezi azaltdı91,92,97,98,101,102,104 106,108,109,136 138. Əksinə, bir tədqiqat orta yaşdan CR-nin həqiqətən C57Bl / 6 siçanlarında plazma hüceyrəsi neoplazmalarının görülmə səviyyəsini artırdığını aşkar etdi139. Bununla birlikdə, eyni araşdırmada, CR də maksimum ömür müddətini təxminən% 15 artırdı və xərçəng insidansında müşahidə edilən artım, CR-yə məruz qalan siçanların uzun ömürlərinin artması ilə əlaqələndirildi şiş daşıyan CR-nin siçanları öldü və yüzdə şiş daşıyan siçan öldü CR. Beləliklə, müəlliflər CR ehtimal olunan mövcud limfoid xərçəngin təşviqini və / və ya inkişafını gecikdirdiyi qənaətinə gəldi. Gəmiricilərdə xərçəngin qarşısını alma qabiliyyəti baxımından xroniki CR ilə aralıq CR ilə müqayisə edən bir meta analiz aralıq CR-nin genetik cəhətdən idarə olunan siçan modellərində daha təsirli olduğu, lakin kimyəvi cəhətdən təsirli siçovul modellərində 90 daha az təsirli olduğu qənaətinə gəldi. CR yavaşladı şiş yumurtalıq və pankreas xərçəngi 140,94 və neuroblastoma81 daxil olmaqla müxtəlif xərçəng siçan modellərində siçanların böyüməsi və / və ya artması.

Əhəmiyyətli olaraq, CR bir neçə xərçəng modelində antiqanser müalicəsini, o cümlədən HRAS-G1Vtransformal sümüklü hüceyrələrin xenoqrafiyalarında prostat xərçəngi141, neyroblastoma hüceyrələrinə qarşı siklofosfamid və 135 infeksiyasız uşaqlıq hüceyrələrinə qarşı sikloposfamidin aktivliyini artırdı. Ancaq CR və ya KD antikanser müalicəsi ilə birlikdə oruc tutmadan daha az təsirli görünür. Bir siçan araşdırması tək orucdan fərqli olaraq, tək CR-nin subkutan olaraq böyüyən GL12 siçan gliomalarının böyüməsini azalda bilmədiyini və yenidən qısamüddətli orucdan fərqli olaraq, CR-nin dərialtı 100T26 döşünə qarşı sisplatin aktivliyini artırmadığını müəyyən etdi. tumours4. Eyni araşdırmada, orksiya, doxorubicin1 dözümlülüyünün artırılmasında CR və KD-dən daha təsirli olduğunu sübut etdi. Oruc və ya FMD olsa da, CR və KD, üst-üstə düşərək hərəkət edir və tənzimləyir siqnalizasiya yollar, oruc və ya bir FMD, maksimum bir neçə gün davam edən kəskin bir dövrdə bu mexanizmləri daha kəskin şəkildə təsir edir.

Yenidən qidalanma mərhələsi bundan sonra ola bilər üstünlük bütün orqanizmin homeostazının bərpası, eyni zamanda tanıma və aradan qaldırılmasına kömək edə biləcək mexanizmləri aktivləşdirir və canlandırır şiş və sağlam hüceyrələri bərpa edin. CR və KD, əhəmiyyətli bir yük tətbiq edərkən və tez-tez mütərəqqi bir kilo verərkən, antikanser dərmanların təsirini yaxşılaşdırmaq üçün lazım olan müəyyən həddlərə çatmadan, yalnız qida həssaslığı yolunu az dərəcədə sıxışdıra bilən xroniki müdaxilələrdir. Xərçəngli xəstələrdə xroniki pəhriz rejimi kimi CR və KD tətbiq etmək çətindir və ehtimal ki, sağlamlıq üçün təhlükəlidir. CR, ehtimal ki, arıq bədən kütləsinin ağır itkisinə və steroid hormonlarının və ehtimal ki immunitet funksiyasının azalmasına səbəb olacaqdır 142. Xroniki KD-lər daha az güclü yan təsirləri oxşar olsa da 143. Beləliklə, standart terapiya ilə birlikdə tətbiq olunan 5 gündən az davam edən dövri oruc və FMD dövrləri, yan təsirlərini azaltmaqla xərçəng müalicəsini yaxşılaşdırmaq üçün yüksək potensiala malikdir. Diqqətəlayiq olaraq, dövri FMD, xroniki KD xəstəliklərinin birləşməsinin təsirini öyrənmək vacibdir və standart terapiya, xüsusilə glioma kimi aqressiv xərçəngin müalicəsi üçün.

Xərçəngin qarşısının alınmasında oruc və FMD xəstəlikləri

Monkeys108,109,144 də daxil olmaqla heyvanlardakı epidemioloji tədqiqatlar və tədqiqatlar xroniki CR və dövri orucun və / və ya bir FMD-nin insanlarda xərçəngin profilaktik təsir göstərə biləcəyi anlayışına dəstək verir. Buna baxmayaraq, uyğunluq problemləri və mümkün yan təsirləri səbəbindən CR ümumi əhalidə tətbiq oluna bilməz 115. Beləliklə, qidaların üstünlük verməsi (və ya qarşısını almaq) üçün dəlil əsaslı tövsiyələri və xərçəng riskini azaltmaq üçün həyat tərzi tövsiyələri qurulduğuna baxmayaraq 6,8,9,15, indi məqsəd aşağı səviyyədə olan və ya olmayan yaxşı tolere edilmiş, dövri pəhriz rejimlərini müəyyənləşdirmək və standartlaşdırmaqdır. yan təsirləri və klinik tədqiqatlarda onların xərçəng profilaktik effektivliyini qiymətləndirin.

Daha əvvəl müzakirə edildiyi kimi, FMD dövrləri IGF1 və qlükoza səviyyəsinin aşağı düşməsinə və İGFBP1 və keton cisimlərinin tənzimlənməsinə səbəb olur ki, bunlar da orucun səbəb olduğu ilə bənzər dəyişikliklərdir və oruc cavabının biomarkerləridir22. C57Bl / 6 siçanlar (öz-özünə inkişaf edərkən) şişlər, ilk növbədə limfomalar, yaşlandıqları üçün) ayda iki dəfə 4 gün ərzində belə bir FMD ilə qidalandılar və FMD dövrləri arasındakı dövrdə bir reklam libitum pəhriz, nəzarətdəki siçanlarda neoplazmalar halları təxminən 70% -dən azaldı FMD qrupundakı siçanlarda təxminən 40% -ə qədər pəhriz (ümumi bir 43% azalma) 22. Bundan əlavə, FMD 3 ay ərzində təxirə salınmış neoplazma ilə əlaqəli ölüm hallarının baş verməsini təxirə saldı və çox sayda anormal lezyonlar olan heyvanların sayı, nəzarət qrupunda FMD siçanlarına nisbətən üç qat çox idi. şişlər FMD siçanlarında daha az aqressiv və ya yaxşı idi.

Cəmi 4 ay ərzində orta yaşlı siçanlarda edilən alternativ günlük orucun əvvəlki araşdırması da orucun 33% -dən (nəzarət siçanları üçün) 0% -ə (orucda) gətirərək limfoma xəstəliyini azaltdığını tapdı heyvanlar) 145, araşdırmanın qısa müddətli olması səbəbindən bu oruc tutma rejiminin qarşısını aldığı və ya sadəcə gecikdirildiyi bilinmir şiş başlanğıc. Bundan əlavə, alternativ günlük oruc, su ilə tam oruc tutan bir ayda 15 gün çəkir, halbuki yuxarıda təsvir olunan FMD təcrübəsində siçanlar ayda yalnız 8 gün ərzində məhdud miqdarda qida təmin edən bir pəhrizdə yerləşdirilmişdir. İnsanlarda, ayda bir dəfə bir 3 günlük bir FMD-nin 5 dövrü, bu marker1 səviyyəsinin yüksəldilmiş mövzularda qarın piylənməsini və iltihabın markerlərini, həmçinin IGF62 və qlükoza səviyyələrini azaltdığı göstərilmişdir ki, bu da bir FMD-nin dövri istifadəsinin potensial ola biləcəyini göstərir. Mice22 üçün göstərildiyi kimi, piylənmə ilə əlaqəli və ya iltihabla əlaqəli, eyni zamanda digər xərçənglərin profilaktik təsirləri.

Buna görə, bir xəstə xəstəliyin risk faktorlarına təsiri barədə klinik məlumatlarla birlikdə preklinik tədqiqatların perspektivli nəticələri yaşlanma ilə əlaqəli xərçəng62 daxil olmaqla xəstəliklər, xərçəngin qarşısını almaq üçün effektiv bir vasitə olaraq gələcəkdə FMD-lərin randomizə edilmiş tədqiqatlarına dəstək verir. yaşlanma ilə əlaqəli xroniki şərtlər, insanlarda.

Onkologiyada klinik tətbiqetmə

Kimya terapiyasından keçən xəstələrdə orucun və FMD-nin dörd texniki-iqtisadi əsaslandırması bu gün 52,53,58,61 tarixində yayımlanıb. Müxtəlif xərçəng növləri, o cümlədən döş, prostat, yumurtalıq, uterus, ağciyər və mədəcik xərçəngi diaqnozu qoyulmuş bir sıra 10 xəstə, kimya terapiyasından sonra və ya 140 saat qədər könüllü olaraq oruc tutan 56 saata qədər heç bir yan təsir göstərməmişdir. Aclıqdan və yüngüllükdən başqa oruc tutmağı ilə 58 məlumat verildi. Kimyəvi terapiya keçirən və oruc tutmayan xəstələr (altı), oruc tutarkən yorğunluq, zəiflik və mədə-bağırsaqdaxili mənfi hadisələrin əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını bildirdi. Bundan əlavə, xərçəng inkişafının qiymətləndirilə biləcəyi xəstələrdə oruc, şiş həcmində və ya şiş markerlərində kemoterapi nəticəsində yaranan azalmaların qarşısını almadı. Digər bir araşdırmada, HER13 (həmçinin ERBB2 kimi tanınan) 2 qadın, neo-bitişik taksotere, adriamisin və sikloposfamid (TAC) kemoterapi qəbul edən II / III döş xərçəngi, kemoterapi başlamazdan əvvəl və sonra sürətli (yalnız su) 24 saat ərzində təsadüfi edilmişdir. standart qaydalara uyğun qidalanma52.

Qısa müddətli oruc yaxşı tolere edildi və kimyəvi terapiyadan 7 gün sonra orta eritrosit və trombosit sayında azalma azaldı. Maraqlısı budur ki, bu işdə? -H2AX (DNT zədələnməsinin göstəricisi) olanlar oruc tutmayan xəstələrdə lökositlərdə kimyəvi terapiyadan 30 dəqiqə sonra artdı. Platin əsaslı kemoterapi görən xəstələrdə oruc tutma dozasının artmasında, 20 xəstə (əsasən urotelyal, yumurtalıq və ya döş xərçəngi müalicəsi görüldü) 24, 48 və ya 72 saat oruc tutmaq üçün randomizə edildi (kimyəvi terapiyadan 48 saat, kimyəvi terapiyadan sonra 24 saat). ) 53. Fizibilite meyarları (sürətli zəhərlənmədən sürətli dövrdə gündə 200 kkal istehlak edən hər kohortdakı altı subyektdən üçü və ya daha çoxu olaraq təyin olundu). Orucla əlaqəli toksikliklər həmişə dərəcəli idi 2 və ya aşağıda, ən çox yayılanlar yorğunluq, baş ağrısıdır və başgicəllənmə. Əvvəlki araşdırmada olduğu kimi, ən az 48hours oruc tutan subyektlərin (yalnız 24hours müddətində oruc tutan subyektlərlə müqayisədə) lökositlərdə DNT zərərinin azaldılması (kometa təhlili ilə müəyyən edildiyi kimi) bu kiçik sınaqda da aşkar edilə bilər. Bundan əlavə, 3 və 4hours saatlarında oruc tutan xəstələrdə yalnız 48hours müddətində oruc tutan xəstələrdə 72 və ya dərəcəli 24 neytropeniya səviyyəsinə nisbətən əhəmiyyətsiz bir tendensiya da sənədləşdirilmişdir.

Bu yaxınlarda, bir məmə və ya yumurtalıq xərçəngi 34 olan cəmi 61 xəstədə bir FMD'nin həyat keyfiyyətinə və kemoterapinin yan təsirlərinə dair qiymətləndirilmiş bir təsadüfi bir krossover klinik sınaq keçirildi. FMD ibarət idi gündəlik kimyəvi məhsullar başlamazdan əvvəl 400 36 saat əvvəl başlayan və kimyəvi terapiyanın bitməsindən sonra 48 saat davam edən, əsasən meyvə suyu və bulyonlarla <24kkal olan kalori qəbulu. Bu işdə şəfa xəstəliyi, kemoterapinin həyat keyfiyyətində azalmanın qarşısını aldı və yorğunluğu da azaltdı. Yenə də şəfa xəstəliyində ciddi bir mənfi hadisə olmadığı bildirildi. Kimyoterapiya və ya digər aktiv müalicə növləri ilə birlikdə FMD-lərin digər bir neçə klinik sınaqları hazırda ABŞ və Avropa xəstəxanalarında, əsasən döş və ya prostat xərçəngi diaqnozu qoyulmuş xəstələrdə davam edir 63,65 68. Bunlar ya AY xəstəliyinin təhlükəsizliyini və fizibilliyini qiymətləndirmək üçün bir qollu klinik tədqiqatlar və ya AY-nin kimyəvi terapiyanın toksikliyinə və ya kimyəvi terapiyanın özü zamanı xəstələrin həyat keyfiyyətinə təsirinə yönəlmiş randomizə olunmuş klinik tədqiqatlardır. Ümumilikdə, bu tədqiqatlar hazırda 300-dən çox xəstəni əhatə edib və ilk nəticələrinin 2019-cu ildə əldə edilməsi gözlənilir.

Klinikadakı problemlər

Dövri orucun və ya onkoloji xəstəliklərin yoluxma xəstəliklərinin öyrənilməsi, xüsusən bu tip pəhriz rejiminin qidalanma, sarkopeniya, və meylli və ya zəif xəstələrdə kaşeksiya (məsələn, kimyəvi terapiya nəticəsində anoreksiya inkişaf edən xəstələr) 18,19. Bununla birlikdə, bu günə qədər nəşr olunan kemoterapi ilə birlikdə kliniki tədqiqatlarda ağır (dərəcə 3-dən yuxarı) kilo itkisi və ya qidalanma halları bildirilməmişdir və oruc zamanı kilo verən xəstələr adətən kilolarını bərpa etmişlər. aşkarlanan zərər olmadan sonrakı dövr. Buna baxmayaraq, 18,19,146 150 qızıl standart yanaşmalardan istifadə edərək periyodik anoreksiya və qidalanma vəziyyəti qiymətləndirmələrinin bu tədqiqatların ayrılmaz hissəsi olması və oruc tutan və / və ya şiddətli xəstələr olan qidalanma pozğunluğunun sürətlə düzəldilməsini tövsiyə edirik.

Nəticələr

Periyodik oruc və ya FMD-lər siçan xərçəngi modellərində davamlı olaraq güclü kemoterapi və TKİ-ləri gücləndirmək və xərçəng əleyhinə toxunulmazlığı tetiklemek qabiliyyətini göstərir. Şəfa xəstəliyi dövrləri xroniki pəhriz rejimlərindən daha məqsədəuyğundur, çünki xəstələr AY zamanı mütəmadi olaraq qida istehlak etmələrinə, dövrlər arasında normal bir pəhriz saxlamasına və ağır kilo itkisinə və immunitet və endokrin sistemlərə zərərli təsir göstərməməsinə səbəb olur. Xüsusi olaraq, bağımsız terapiya kimi, periyodik oruc və ya FMD dövrləri, ehtimal ki, müəyyən edilmiş şişlərə qarşı məhdud təsir göstərir. Əslində, siçanlarda oruc tutma və ya FMD bir sıra xərçənglərin inkişafını kimyəvi terapiyaya bənzər şəkildə təsir edir, lakin tək başına, xərçəngsiz sağ qalma ilə nəticələnə bilən xərçəng dərmanları ilə birlikdə alınan təsirə nadir hallarda uyğun gəlirlər11,59. Beləliklə, siçan modellərinin11,59 təklif etdiyi kimi xəstələrdə xərçəngsiz sağ qalmağı təşviq etmək üçün ən yüksək potensiala sahib olan dövri şəfa dövrlərinin standart müalicələrlə birləşməsini təklif edirik (Şəkil 3).

Bu birləşmə bir neçə səbəbə görə xüsusilə güclü ola bilər: birincisi, xərçəng dərmanları və digər müalicələr təsirli ola bilər, ancaq xəstələrin bir hissəsi xərçəng hüceyrələrinin sağ qalmasına səbəb olan alternativ metabolik strategiyaları qəbul etdiyi üçün cavab vermir. Bu alternativ metabolik rejimlər, qlükoza, müəyyən amin turşularının, hormonların və böyümə amillərinin, habelə hüceyrələrin ölümünə səbəb olan digər bilinməyən yollardakı çatışmazlıqlar və ya dəyişikliklər səbəbindən oruc və ya FMD şəraitində saxlanmaqda daha çətindir. İkincisi, oruc və ya FMD-lər müqavimət əldə olunmasının qarşısını alır və ya azalda bilər. Üçüncüsü, oruc və ya FMD normal hüceyrələri və orqanlarını müxtəlif xərçəng dərmanlarının yaratdığı yan təsirlərdən qoruyur. Tətbiq olunma, təhlükəsizlik və effektivliyin klinik və klinik sübutları əsasında (IGF1 azaldıqda, viseral yağ və ürək-damar risk faktorları), FMD-lər xərçəngin qarşısının alınmasında öyrənilməli bir pəhriz yanaşması kimi də ortaya çıxır. Gələcəkdə vacib bir problem bunları müəyyənləşdirmək olacaq şişlər orucdan və ya FMD-dən faydalanmaq üçün ən yaxşı namizədlərdir. Görünür oruc və ya FMD-lərə daha az reaksiya göstərən xərçəng növlərində belə, müqavimət mexanizmlərini müəyyənləşdirmək və bu müqaviməti geri qaytara bilən dərmanlarla müdaxilə etmək mümkündür. Əksinə, digər pəhriz növləri ilə xüsusilə ehtiyatlı olmaq lazımdır, xüsusən kalori çoxdur, çünki bu, kəskinləşməyə və maneə törətməyə səbəb ola bilər. artım müəyyən xərçənglərdən. Məsələn, KD artır artım mice123-də mutasiya edilmiş BRAF ilə bir melanoma modelinin olduğu və bunun da bir siçan AML modelində 72 sürətlə inkişaf etdiyini bildirildi.

Bundan əlavə, xəstəliyin potensialından bəhs etmək üçün, xəstəlik mexanizmlərini anlayaraq tətbiq etmək vacibdir səhv tətbiq olunarsa mənfi təsirlər yarada bilər. Məsələn, siçovullar oruclandıqda və qidalandırılmadan əvvəl güclü bir kanserogenlə müalicə edildikdə, bu qaraciyərdə, kolonda aberrant fokusların artması ilə nəticələndi və oruc tutmayan siçovullarla müqayisə edildikdə rektum 151,152. Baxmayaraq ki, bu effektdə iştirak edən mexanizmlər başa düşülmür və bu ocaqlar nəticə verməmiş ola bilər şişlərBu tədqiqatlar, kimyəvi terapiya ilə normal pəhrizə qayıtma arasında minimum 24 48 saatlıq bir müddətin orucdan sonra yenidən qidalanma zamanı mövcud olan böyümə siqnallarını kimyəvi terapiya kimi yüksək səviyyədə zəhərli dərmanlarla birləşdirməməsi üçün vacib olduğunu göstərir. Kimyoterapiya keçən xəstələrdə oruc və ya şaxta xəstəliyinin klinik tədqiqatları onun mümkünlüyünü və ümumi təhlükəsizliyini dəstəkləyir52,53,58,61. 34 xəstəni əhatə edən kiçik ölçülü randomizə edilmiş bir tədqiqatda, bir şəfa xəstəliyi, kimyəvi terapiya zamanı xəstələrin həyat keyfiyyətlərini qoruyub saxlamağa kömək etdi61. Bundan əlavə, ilkin məlumatlar oruc tutma və ya şaxta xəstəliyinin azalma potensialını göstərir kemoterapi təhrik Xəstələrdə sağlam hüceyrələrdə DNT zədələnməsi52,53.

Xərçəngi olan xəstələrdə davamlı aparılan KMİ tədqiqatları 63,65 studies68, ənənəvi xərçəng əleyhinə maddələrlə birlikdə periyodik FMD-lərin təyin olunmasının son dərəcə dözümlülük və aktivliyin yaxşılaşdırılmasına kömək etdiyinə dair daha ciddi cavablar verəcəkdir. FMD-lərin bütün xəstələrdə xərçəng müalicəsinin yan təsirlərinin azaldılmasında təsirli olmayacağını və nə də bütün müalicələrin effektivliyini artırmaq üçün çalışmayacaqlarını düşünmək vacibdir, lakin bunu ən azından bir hissəsi üçün və böyük ehtimalla bunu etmək üçün böyük potensiallara sahibdirlər. xəstələrin və dərmanların böyük bir hissəsi üçün. Zəif və ya qidalanmayan xəstələr və ya qidalanma riski olan xəstələr oruc və ya şüa xəstəliyi ilə əlaqəli klinik tədqiqatlara daxil edilməməli və xəstənin qidalanma vəziyyəti və iştahsızlığı klinik tədqiqatlar zamanı diqqətlə izlənilməlidir. Uyğun zülalların, əsas yağ turşularının, vitaminlərin qəbulu və minerallar, mümkün olduqda, əzələlərin artırılmasına yönəlmiş yüngül və ya orta dərəcədə fiziki fəaliyyətlə birləşdirilmişdir kütləvi xəstələrin sağlam arıq bir bədən kütləsini qorumaları üçün oruc və ya FMD dövrləri arasında tətbiq edilməlidir. Bu multimodal pəhriz yanaşması, xəstələri qidalanmadan qorumaqla yanaşı, oruc və ya FMD xəstəliklərinin faydalarını artıracaqdır.

References: